从人痘接种到基因工程中国疫苗发展剪影(图)

　　来源：红星新闻

　　原标题：从人痘接种到基因工程，中国疫苗发展剪影

　　在中国历史上，天花、麻疹、白喉、猩红热、鼠疫、霍乱、伤寒、痢疾等病毒都曾肆虐一时，夺人生命。但也不是全无办法，古人在与疾病斗争的过程中，还是有许多智慧活动的痕迹。

　　如天花，宋真宗时，有峨眉山人曾为丞相王旦的儿子种痘，即从感染天花后的恢复期病人或症状比较轻的病人身上挑取天花脓疱及痂皮，待其干燥，然后将痘痂研磨成粉末给健康人鼻内接种，以预防天花。但这种人痘接种法的效果和安全性很不稳定。

▲示意图 图据昆明市疾病预防控制中心

　　除了天花，还有小儿麻痹、结核病、白喉、百日咳，这些都是危害大、发病多、死亡率高的传染病。同时，还有霍乱、鼠疫、伤寒、乙脑、森林脑炎等……可以想象，在没有疫苗预防的古代，这些疾病留下了多少惊人的死亡数字。

　　稍微学术化一点的话，我国疫苗发展经历了三个阶段。古代是疫苗的初级阶段——“古典疫苗时期”，只有牛痘苗和狂犬病疫苗两种。其后是“病毒培养疫苗时期”，第三个阶段是“基因工程疫苗时期”。

　　普通人也没必要去了解每个时期疫苗特色是啥，我们梳理这段历史，主要是想说，我国疫苗的发展，其实并不容易。每一个阶段，研发的科学家们都花费了无数心血与代价。往事随风，但那些人、那些事，我们应该知晓和铭记。

　　早期的机构设立与部署

　　1917年绥远（现内蒙古自治区一部分）发生鼠疫，因该疫区紧贴河北省张家口地区，对北京威胁很大，1919年中央防疫处（即北京生物制品研究所前身）就在北京天坛成立了。这是我国第一所生物制品研究、生产单位，也是我国最早的疾病控制和卫生防疫机构。

　　20世纪40年代，中国共产党领导下的解放区先后建立了长春卫生技术厂、辽吉军区卫生技术厂、大连卫生研究所和华北军区防疫处等生物制品机构，在抗日战争和解放战争的艰苦岁月里，坚持生产着有关疫苗、类霉素、抗毒素和免疫血清等生物制品。

　　新中国成立后，通过机构调整，分别在当时全国6大行政区中的6个中心城市建立了北京、上海、武汉、长春、兰州和成都生物制品研究所，直属卫生部领导，此外，还建立了一个主要研究、生产脊髓灰质炎疫苗的中国医学科学院昆明医学生物研究所，这些生物制品研究所既是生物制品生产单位，又是制品研发机构，还承担指导该地区计划免疫的技术指导职责。

　　以其中成都生物制品研究所的成立为例，1956年，卫生部经***批准，决定调整全国各生物制品机构，将大连生物制品研究所、昆明生物制品研究所、西南卡介苗制造研究所以及上海生物制品研究所的一部分并入成都生物制品研究所。至1957年，各所搬迁工作先后完成。各项制品于1958年陆续投入试生产并正式生产。

▲成都生物制品研究所 图据 成都生物制品研究所有限责任公司官网

　　成都生物制品研究所的选址位于成都琉璃场包江桥，于60年前的当时来说，是一个极偏僻的所在。

　　而当时的研究人才也并非全是成都人。据公开资料，总计各所职工搬迁来成都的有：大连所321人，昆明所87人，上海所22人，卡介苗所12人，连同筹备处102人，全所职工人数为544人。他们为了新中国的公共卫生和免疫事业，带着家人，背井离乡，来到成都，在这片荒凉之地，白手起家开展研究、生产，一干就是几十年……

　　据2004年出版的《疫苗学》一书介绍，半个世纪以来，我国这些生物制品骨干企业生产各种细菌类疫苗、病毒类疫苗、毒素、类毒素、抗毒素、免疫学清、血液制品和体内及体外诊断试剂达140多种，其中各种疫苗、免疫学清等预防制品年生产量近10亿人份。

　　进入20世纪80年代，我国生物制品产业进入了高速发展时期，在中央“改革开放”政策的引导下，国家大力倡导发展生物技术，地方政府鼎力支持，社会各界积极投入，生物制品、生物技术产业得到飞速发展。生物制品生产企业突破了原先只有卫生部直属6大生研所的固有模式，在全国各地新建起200多家生物制品、生物技术厂家或公司，其中有中外合资、外资控股的，还有股份制和民营企业。所生产的品种、剂型和规格均大大增加。

　　同时，我国新型疫苗的研发也取得了长足的进步。

　　我国于1958年首次从麻疹病人分离到病原体，即开始麻疹疫苗的研制，我国集中力量研究减毒疫苗，于1965年研制成功，只比美国批准上市的麻疹减毒活疫苗晚两年；乙型脑炎减毒活疫苗研制成功，1990年通过新药审评，经人体试验和大面积流行病学效果观察，证明该疫苗减毒株遗传性稳定，免疫效果好；甲型肝炎减毒活疫苗研制成功，1992年批准投产……

　　艰难时期的他国援助

　　20世纪七八十年代，我国在卫生免疫预防方面取得一定的进步，但当时的实际情况，也并非一帆风顺，它远比我们想象的要复杂得多。在当时的公共卫生免疫系统这一块里，疫苗效能、疫苗保存运输、疫苗安全、免疫监控等现状，都仍有很大改进空间。

　　20世纪80年代，联合国儿童基金会与中国卫生部合作，加快为六岁以下的儿童全面接种疫苗的工作进度。很多疫苗需要冷藏保存，而当时中国的偏远地区普遍缺乏冷藏设备。因此，联合国儿童基金会帮助卫生部建立了一个疫苗冷藏和运输体系，即“冷链系统”。

　　日本也曾向中国援助疫苗，为我国的公共免疫事业做出过贡献。

▲报道截图

　　据2001年3月20日《人民日报·海外版》报道：世界卫生组织西太平洋地区消灭脊髓灰质炎证实会议于2000年宣布该区为无脊髓灰质炎地区，但是在全球消灭脊灰目标未实现之前，脊灰野病毒仍是西太平洋地区各国面临的新挑战，中国也仍存在一些常规免疫薄弱地区，脊髓灰质炎病毒输入的危险随时存在。为了帮助中国强化脊髓灰质炎免疫活动，日本政府10年来先后通过日本协力事业团进行派遣专家、接受进修生、提供器材等合作，向中国提供了22亿日元的援助。卫生部副部长朱庆生表示，日本国政府10年来从技术上、物质上对中国消灭脊髓灰质炎工作的支持，为加快中国实现消灭脊灰目标发挥了重要作用。

　　无声处的疫苗之王

　　在疫苗事业背后，有很多科学家投入了毕生的心血，他们才是于无声处响惊雷，为我国疫苗的研制与种类的拓展，兢兢业业付出，令人敬佩，如汤飞凡、顾方舟等。

　　汤飞凡被称为“东方巴斯德”，他研制了中国自己的青霉素，他推行的乙醚杀菌法让中国比世界提前16年消灭天花，他首次分离出沙眼衣原体，是世界上发现重要病原体的第一个也是唯一一个中国人。

　　曾入美国哈佛大学医学院深造的汤飞凡回家后，在上海，开始对沙眼、流行性腮腺炎、流行性脑膜炎、流感等病毒的研究。淞沪会战后，上海、南京相继沦陷，汤飞凡携妻儿返回长沙避难，此时，原设立于北平的中央防疫处搬迁到长沙重组，汤飞凡加入其中。

▲中央防疫处技术人员合影留念 图据潇湘晨报

　　在艰苦的抗战期间，汤飞凡凭借自己所学，生产了中国自己的狂犬疫苗、斑疹伤寒疫苗、牛痘疫苗，挽救了无数遭受病毒感染的战士和平民，汤飞凡也成了快速研制疫苗的代名词。他不仅研发制造第一批中国的狂犬疫苗、牛痘苗、青霉素，更在艰苦的抗战环境中百折不挠地研究沙眼病的病原体，并用自己的眼睛做实验，论证了沙眼衣原体才是困扰了人类数千年的致盲症的罪魁祸首。

　　在我国疫苗事业背后，另一位杰出科学家是顾方舟。

　　据公开资料，1955年江苏南通发生了我国有史以来第一次脊髓灰质炎大流行，发现患者1680例，病死率达到27.75%。之后，上海、济南、青岛等地相继有案例产生。

　　脊髓灰质炎，俗称“小儿麻痹症”，曾被称为“威胁儿童生命和健康的最大杀手”。脊髓灰质炎病毒传染性很强，且人类是唯一的自然宿主，易致人终生残疾，甚至危及生命。由于无药可医，脊髓灰质炎只能通过接种疫苗来预防。

　　1959年3月，卫生部决定派顾方舟等人到苏联考察脊灰疫苗的生产工艺。当时，美国和苏联均研制出了脊髓灰质炎疫苗，疫苗分为灭活疫苗和减毒活疫苗两种。但灭活疫苗成本高，在中国面临无力生产的困局，而减毒活疫苗的成本只是灭活疫苗的千分之一。

　　当时国家刚建立不久，经济水平落后，生活水平也不是很高，顾方舟大胆建议，针对脊灰，就用减毒活疫苗。这个决定，对中国小儿麻痹研究的方向，包括后面的研制等等，起到了关键作用。

▲顾方舟

　　1959年12月，经卫生部批准，中国医学科学院与北京生物制品研究所协商，成立脊灰活疫苗研究协作组，顾方舟担任组长，进行脊髓灰质炎疫苗的研究工作。在经历动物实验，进入临床实验后，需观察疫苗对人体是否安全，当时顾方舟几乎毫不犹豫地和同事决定，自己先试用疫苗。随后，为了证明疫苗对小孩是安全的，顾方舟还瞒着妻子，给自己5岁的儿子服用了研发出来的脊灰活疫苗。

　　据说，在老一辈研究人员中，这个现象普遍存在，就是研制出的第一支疫苗先给自己打。2016年我国研发上市的ev71手足口病灭活疫苗，首针试验依然是打在研发疫苗的现任生物学研究所所长李琦涵身上的。李琦涵不以为然地说过这样一句话：“搞疫苗的人，谁没接种过？”

　　第一支乙肝疫苗诞生

　　20世纪70年代以前，人们只认识甲肝。甲肝虽然传染性高，来势凶猛，但均为急性过程，愈后良好。对于乙型肝炎，人们知之甚少。乙肝病毒感染的识别指标是“澳抗”阳性。“澳抗”的全称为“澳大利亚抗原”。 1963年，美国科学家布兰博格在一个澳大利亚土著人的血清中首次发现了它，布兰博格也因此获得了诺贝尔奖。1972年，澳抗正式被命名为“乙型肝炎病毒表面抗原”。

　　1972年，时任北京医学院副院长的汉斯·米勒教授考察了日本刚研制出的乙肝病毒检测和诊断技术，并带回来几个乙肝病毒检测试剂盒，供北京医学院几个附属医院做研究用。陶其敏作为人民医院的检验科主任欣然接受了研究任务。

　　1973年陶其敏赴日本学习一整套最新的血凝法检测。回国后，陶其敏带领全国几个地区专家共同研究并进行了鉴定。

　　当时，国内没有进口的葡聚糖，他们就用国产的同类产品代替，按常规层析出的产品达不到要求的标准，他们就选择了多种标号的分子筛，用不同速度层析。

　　经过4个月的苦战，经受多次失败，他们终于摸索出一套用国产分子筛层析表面抗原的规程，提纯出合格的表面抗原。自行研制的中国第一套乙肝检测试剂盒终于诞生了。

▲乙肝疫苗研究团队（右三陶其敏） 图片来源见水印

　　根据当时推广使用的乙肝诊断试剂在人群中的抽样检测，估算出中国澳抗阳性的人数约占总人口的10%左右，这个数字与全国当时的流行病学调查数据吻合，占到全球澳抗阳性总人数的三分之一。

　　陶其敏意识到，中国是人类阻击乙肝的主战场。而后，经过不断的努力和尝试，1975年7月1日，陶其敏团队研制出我国第一代血源性“乙型肝炎疫苗”——“7571疫苗”。

　　检验疫苗是否有效的第一步是进行敏感性和安全性试验，通常先要进行动物试验。但当时，动物试验的条件并不具备。制出的疫苗被锁进了冰箱，陶其敏望着凝聚着研究组几个月心血、克服了重重困难研制出来的疫苗，默默思忖，疫苗做不了安全试验，不能使用，怎么办？

　　疫苗是自己亲手做的，于是她做出了勇敢的决定：在自己身上试验！

▲1975年8月29日，陶其敏第一个注射了中国第一支乙肝疫苗 图片来源见水印

　　此后两个月内，她每周抽血五毫升进行检测，第三个月转入定期检查，始终没有发现异常。这时，体内的抗体也产生了。

　　中国让世界看到战胜SARS的希望

　　2002年，严重急性呼吸综合征（英文SARS，俗称传染性非典型肺炎，也称非典型肺炎），在中国广东顺德首发，并扩散至东南亚乃至全球，这是一次全球性传染病疫潮。

　　2003年春天，“非典”最严重的时刻，科技部紧急启动防治非典科技行动。我国著名实验动物病理学专家秦川教授被任命为中国医学科学院实验动物研究所副所长，承担了科技部建立“SARS动物模型”及“疫苗研制”的SARS科研攻关项目，组建了“SARS课题组”。

　　经过一段时间，课题组研究结果证明，灭活疫苗是相对容易研制，但关键要解决的是疫苗效果的评价问题。秦所长和实验人员很着急，你说自己研制的疫苗好，那怎么鉴定？哪个动物能够被感染，适合接种疫苗？他们当时在大鼠、小鼠、兔子身上实验感染SARS病毒，结果这些动物根本就不被感染。后来秦所长提出，用中国的恒河猴接种SARS病毒进行试验。万幸，恒河猴被感染了。

　　有一次，凌晨3点，秦川教授从实验室走出来，她已连续工作了9个小时，面色苍白，极度疲惫。而课题组的其他科研人员也一直以忘我的精神拼命工作。有一回，一个女同志刚一出实验室的门，就晕倒在地上。还有一位科研人员实在无法忍受工作的巨大压力，出现了心理应激反应，蹲在地上痛哭，哭完了，又继续工作……

　　终于，2004年5月22日，4名志愿者接种了世界上第一支SARS活体灭活疫苗。该疫苗由中国医学科学院实验动物研究所研制测评，随后又有36名志愿者开始了免疫的实验过程。12月5日SARS灭活疫苗I期研究揭晓，接种疫苗的受试者全部产生抗体——中国让世界看到了战胜SARS的希望。

　　“没想到我会成为接种非典疫苗第一人，我感到非常幸运。”23岁的北京化工大学研究生兰万里在接受采访时这样说。当年，兰万里第二个走进注射室，却成为我国接种非典疫苗的第一人——第一名受试者注射的是安慰剂。兰万里说，5月22日打完第一针后，他留在医院观察了两个小时，没有什么异常反应，就回了学校。此后3天，他每天都要不定时地量体温，填写回执卡，并交回医院。经过大约一周后，再到医院抽血化验、检查。在第二十八天，再打第二针。

▲兰万里在接受注射 图据新华社

　　回到学校，兰万里的生活、学习和往常一样，没有什么变化。“如果不是过几天要再做一次检查，我都快把这事给忘了。”

　　在“非典”期间，兰万里不慎感冒而被校医站隔离。大约有五六天时间，他每天只能呆在小屋里，感到特别孤独和无聊。他说，正是在那个时候，他产生了要为抗击非典做点事的想法。后来，兰万里在和别人的一次谈话中偶然地了解到“非典”疫苗项目正在招聘志愿者，立刻赶去报了名。

　　没有疫苗，世界会怎么样？

　　自1919年起，中国疫苗的研发给中国社会做出了巨大的贡献。

　　过去30年里，我国根除了天花，减少了3亿麻疹、脊灰、白喉、百日咳、乙脑、流脑、甲肝、破伤风、结核病例，以及400万死亡病例。过去20年来，我国儿童乙肝感染人数减少3000万，5岁以下儿童乙肝表面携带率降至不到1%。近10年来，我国疫苗研发及生产单位致力于重大疫情防控制品的研究、生产与装备技术升级，为国家新发突发重大疾病的防控提供并储备了SARS、甲流疫苗，研制了禽流感疫苗、手足口病疫苗、H7N9禽流感病毒疫苗。在抗击“非典”、应对“甲流”、麻疹强化、防控脊灰等国家重大传染病、流行病应急防控中发挥了不可替代的作用。

　　不敢想象，若没有疫苗，我们的世界会是个什么样。

　　在这里，我们必须向文中提到的、以及没提到的所有疫苗医学工作者们致敬。

责任编辑：桂强