中大专家破解 肝癌“身份指纹”

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    肝癌，被称为“癌中之王”。2015年统计数据显示，我国肝癌新发和死亡病例均占全世界肝癌新发和死亡病例的50%以上。肝癌的早诊早治一直是全球专家面临的难题。用现有的肝癌标志物甲胎蛋白AFP做早期诊断，有40%的漏诊率。

    格林威治时间10月9日，国际学术顶尖杂志《Nature Materials（自然—材料）》上的一篇关于肝癌早诊早治的文章一经发表，即引起了国内外科学界的广泛关注。

    中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长徐瑞华教授与美国加州大学圣地亚哥分校的Kang Zhang（张康）教授一同带领的中美科学家团队破解了肝癌早诊早治世界性难题。

    研究团队通过数千例病例的研究、分析、探索，找到了通过检测数毫升血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法，破解了肝癌的“身份指纹”。这种新方法与原来常规的甲胎蛋白检测办法相比，将肝癌的漏诊率降低一半以上，可帮助医生发现更多的早期肝癌患者。

    找到肝癌细胞释放到血液中的“身份指纹”

    2015年统计资料表明，全世界每年肝癌新发和死亡病例分别为78.3万和74.6万，其中我国肝癌新发和死亡病例分别高达46.6万和42.2万，均占全世界肝癌新发和死亡病例的50%以上。

    肝癌起病隐匿，患者一旦出现临床症状，病情往往已经处于中晚期而失去根治性治疗的机会。徐瑞华说，早期获得诊断的患者经过有效治疗，5年生存率可达到50%以上，但如果到了晚期，5年生存率仅为10%—15%，到终末期要活下去的可能更是微乎其微。

    为了做到早期预警“癌中之王”的发生，医生们一直在血液中寻找合适的肝癌早期诊断标志物。

    目前，肝癌标志物甲胎蛋白AFP虽然在部分患者血液中可检测到明显升高，但敏感性只有60%左右，意味着100个肝癌患者中将有40个会漏诊；AFP对肝癌的诊断特异性在80%左右。

    有没有更精准的方法？经过无数个日夜艰苦的研究探索，徐瑞华与张康带领的科学家团队留意到了血液中循环肿瘤DNA，即ctDNA。它是肿瘤细胞释放到血液中的“身份指纹”，携带着与原发肿瘤一致的甲基化改变。

    越来越多研究表明，基因的异常甲基化在肿瘤发生的早期就可出现，并且在肿瘤逐步发展的过程中，基因异常甲基化的程度增加。利用ctDNA的甲基化谱对肿瘤进行诊断即进行“液体活检”（Liquid Biopsy），已是当前肿瘤研究领域的热点之一。

    然而，理想很丰满，现实很骨感。因为ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20纳克，相当于一滴水的一亿分之一。

    徐瑞华和张康牵头的研究团队密切协作，经过艰苦的探索，先后攻克了稳定提取微量ctDNA、提高重亚硫酸盐转化效率、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒，终于从40多万个候选位点中分别寻找到10个早期诊断和疗效相关以及8个预后相关的位点，破获了肝癌的“身份指纹”。

    查一小管血则可揪出早期肝癌

    是否有人通过这种新方法发现肝癌？据介绍，研究团队前后检测了4000—5000例人群的标本，其中有4—5例ctDNA甲基化水平是明显增高，追踪患者情况最后明确诊断为肝癌，10余例在可疑范围内，正被密切随访。

    研究者还发现，这10个早期诊断位点的甲基化水平在总共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中显示出高达84.8%的诊断敏感性和93.1%的特异性，说明漏诊率降至15%左右，而误诊率更降至7%左右，同时还能准确地预测肿瘤的分期、疗效和复发。

    徐瑞华说，基于新方法，早期肝癌患者及时确诊后，将更有机会接受根治性治疗，其预后将得到极大的改善；该方法还可实时监测肿瘤的疗效，早于常规影像学检查数周乃至数月发现肿瘤的复发；同时，利用8个预后相关位点的甲基化水平则能准确地预测不同患者的生存和预后，有利于指导医生对不同的患者进行更为个体化的精准治疗。

    用这一新方法检测，仅需抽取患者几毫升的血液，可有效避免活检创伤和放射性辐射，若在大规模肝癌筛查中应用，还能节约大量宝贵的医疗资源。

    笔者了解到，目前肝癌ctDNA甲基化诊断试剂盒的研发已经取得实质性的进展，预计10月中旬将首先在中山大学肿瘤防治中心应用。

    目前，研究团队的研究合作方已在广州科学城建立了符合GMP标准的试剂盒生产车间，完成了中试生产。预计12月能够大规模生产，年供应100万人份的试剂盒。

    南方日报记者 曹斯

    通讯员 黄金娟 余广彪 欧晓芳