CAR-T领域中国公司集体“爆发”监管层与企业合力实现“弯道超车”

    本报记者  卢杉  上海报道

    港股上市公司金斯瑞（1548.HK）近日发布公告称旗下子公司南京传奇生物科技有限公司正式收到由国家食品药品监督管理局（CFDA）授出的有关LCAR-B38M CAR-T用于自体回输的临床试验批件，成为国内第一个获得CAR-T临床试验的公司；南京传奇也是第一家递交临床申请的公司，2017年12月11日，南京传奇生物提交CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请。

    国内的CAR-T企业由此开始转向临床赛道。

    截至3月27日，根据21世纪经济报道记者梳理CFDA药品审评中心（CDE）受理情况，国内共有十余个CAR-T细胞治疗递交临床申请。包括成都银河生物、上海恒润达生生物、科济生物、博生吉安科细胞技术、上海明聚生物、上海优卡迪生物、北京艺妙医疗等多家公司。主要集中在血液瘤如白血病、淋巴瘤领域，科济生物申报项目则是针对肝细胞癌，为实体瘤领域。

    2017年是全球免疫疗法大放异彩的一年，也是CAR-T大年，业内相继见证了两个CAR-T癌症免疫疗法获批上市。国内企业在这一领域不甘示弱，纷纷布局；闻风而来的投资和研发管线层出不穷；监管机构似乎也在不断告诉市场：你们负责创新，我们正朝着更加开放和多元的方向迈进。

    与此同时，免疫疗法是继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一次革命性突破，其崛起的背后是投资源源不断地支持，大量研发资金、技术和人员投入，同时也无可避免地面临着高投入、长周期、环节多、严监管、高风险、高失败率的焦虑。

    开启临床赛道

    继前两年国内各家企业前赴后继布局PD-1/PD-L1研发之后，今年中国企业在CAR-T领域赶上了全球大部队的步伐。

    21世纪经济报道记者查阅全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册的CAR-T项目总共244个，中国以133个在数量上超越了美国的72个。

    2017年，FDA历史性地批准诺华治疗白血病的Kymriah和Kite Pharma治疗淋巴瘤的Yescarta先后上市，定价分别为47.5万美元/次疗程和37.3万美元/次疗程。

    2017年12月5日，复星医药与Kite Pharma合作成立的复星凯特在上海张江启动CAR-T细胞治疗基地，双方正式启动Yescarta的技术转移、制备验证等。复星凯特方面其时表示，“Yescarta有望成为第一个在中国转化落地获批的细胞治疗产品。”但目前为止复星凯特还未向CFDA递交临床申请。

    “国内做得好的企业，产品预期3-5年内可以上市。目前国内各家企业都在起跑线上，互相差异较小。细胞治疗给国内企业带来弯道超车的机会，但目前还处于合作的阶段。”吉凯医药创始合伙人、总经理袁纪军在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“从布局来看，从血液瘤延伸至实体瘤算是一个趋势。现在最关键的是各家的制备工艺、如何控制成本降低价格，同时做知识产权的专利保护。”

    CAR-T技术涉及到基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。由于试剂等耗材成本、CART细胞的质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本、第三方认证和质检的费用都很高，目前终端成本很难下降，导致今后落地的价格会很高，这也是诺华和Kite Pharma制定高昂的治疗费用的原因。

    “一般一个产品在申报临床前的投入大约在5000万元人民币。目前工艺是最关键的，对于CD19诺华宣称细胞制备的成功率有70%，但对于剩下30%细胞制备不成功的患者有不利的方面，且复发率较高。”

    据袁纪军介绍，吉凯目前正在针对CD19存在的问题，包括鼠源、亲和力弱等进行改造，“从早期实验角度出发，生存率与抑瘤率比诺华的好。希望拿到更多临床样本，找到针对中国人的靶标。”

    实体瘤方面也在不断推进，据第四军医大学西京消化病医院主任医师聂勇战教授介绍，从2015年开始，其项目组尝试将此前做的胃癌与肠癌特异性靶点做成CAR-T靶点，细胞体外实验与动物实验都取得很好的效果。“产业化与临床应用是今后CAR-T发展的重点。此外，新靶点还面临很多困难，国内相比国外缺乏合作，未来希望建立集中式实验室。另外由于实体瘤没有标准程序与监控指标，因此成药对医生的要求较高，但可以参考血液系统的肿瘤探索建立相关标准。”

    价格方面，袁纪军认为CAR-T工艺比较复杂，“我们研发的目标在于改进工艺、把CAR-T价格降低，力争将终端价格控制在30万-40万元人民币。因为这是骨髓移植的价格，CAR-T的治疗价格是可以与其进行对比的，这也是我们跟医生沟通后认为比较合理的落地价格。”

    监管的智慧和尺度

    由于医疗技术天然的专业壁垒，CAR-T的发展还伴随着高监管，但2018年对生物制药、免疫治疗等领域来说是强有力的开始，不管是FDA、EMA还是中国的CFDA等监管机构，正在向行业传递一个明确的开放信息。

    2017年5月10日，科技部印发《“十三五”生物技术创新专项规划》，点名免疫治疗、基因治疗等技术，明确“加强免疫检查点抑制剂、基因治疗、免疫细胞治疗等生物治疗相关的原创性研究，突破免疫细胞获取与存储、免疫细胞基因工程修饰技术、生物治疗靶标筛选、新型基因治疗载体研发等产品研发及临床转化的关键技术。”

    2016年末，CFDA发布第一个征求意见稿，确定CAR-T细胞治疗产品将以药物开发进行监管；2017年7月20日，CDE召开《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（修订稿）》专家座谈会，规范拟作为药品的细胞治疗产品的研发申报；2017年12月22日，CFDA发布细胞治疗产品研究与评价技术指导原则的通告，明确CAR-T等细胞治疗产品的申报原则。其中对于细胞治疗产品的风险评估、药学研究、制备工艺与过程控制、质量以及非临床研究、临床研究等方面做出了明确的规定。

    对于监管层来说，目前面临着使用什么样的尺度来监管，“CAR-T有效大家都明了，但大家同时也都知道，国内的CAR-T虽然火但基础是比较薄弱的。”一位业内人士对21世纪经济报道记者表示，监管尺度太严可能所有企业都不符合标准，太松又会造成以前市场混乱无序的局面，“这取决于监管层的智慧，目前临床数据怎么用基本已经有一些明确的想法，但怎么把控还是难点。”

    对于企业来说，另一项挑战来源于CAR-T知识产权的申报和保护，上述人士表示，“如果这块做得不好，可能只是给诺华打工，上市就面临被起诉的风险。”

    据美国高格利华律师事务所合伙人郑利华介绍，CAR-T专利保护的着眼点包括嵌合组合的序列、治疗方法、T细胞、各种载体与转染方法。CAR-T巨头Juno、诺华和的Kite专利用于保护核酸序列、抗原结合序列等，各有侧重但目前在专利层面已经出现矛盾。“Kite针对Juno的专利7446190请求候审程序，但专利结果没有被否决。随后，Juno提起侵权诉讼，目前尚在进行。专利纷争也折射出CAR-T资产相当有价值。诺华也将继续往下一代技术探索。”

    这提醒中国企业后续应该注重CAR-T专利的保护，一方面，如果国内公司对于相关序列没有任何改造，势必会被视为侵权。另一方面，国内每个公司的优势不同，可以在很多方面改进现有的技术，包括增强特异性与亲和力，改进载体，提高转染率等。此外国内研发产品跨出国外会面临相关专利风险，CAR-T制备工艺复杂，也会导致专利的格局变得复杂。